蜂毒是一种成分复杂的混合物，含有蜂毒素、多肤、活性酶、生物胺、碳水化合物和大量的水分。蜂毒的临床应用非常广泛，用蜂毒制成针剂、软膏等，对高血压、风湿性关节炎、畸形脊椎炎、外周神经炎、肌肉炎、神经痛、偏头痛、坐骨神经痛和外周血管粥样硬化等均有明显的疗效，蜂毒素还具有抑制肿瘤生长的作用，综述其抗肿瘤的主要作用机制，以期为蜂毒及蜂毒素后续的研究及产品开发提供依据。

1、抑制肿瘤血管生成

肿瘤血管生成是肿瘤组织浸润性生长和远端转移的关键环节，也是肿瘤形成和转移的最基本因素，肿瘤血管承担着血液与组织间氧、营养必需物质，代谢产物和能量信息交换的功能。以新生肿瘤血管为靶点，抑制肿瘤血管生成是抑制肿瘤组织生长以及组织器官转移的有效手段。

蜂毒和蜂毒素能抑制肿瘤血管生成，容国义将蜂毒注射到小鼠的合谷、尺泽穴位，通过抑制JAK2/STAT3信号传导抑制Lewi肺癌荷瘤小鼠肿瘤血管生成及转移。

陈彩霞用蜂毒制剂”宝元灵”研究蜂毒对Lewis肺癌移植瘤血管生成的影响，结果证明“宝元灵”能提高荷瘤小鼠血清中白细胞介素2(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF-)水平，降低微血管密度(MVD)、下调血管内皮细胞生长因子和金属基质蛋白酶9蛋白表达，从而抑制肿瘤血管生成。

Huh等用蜂毒对Lewis肺癌细胞荷瘤小鼠皮下注射连续给药20天后，检测发现蜂毒下调荷瘤小鼠体内的VEGF表达，减少肺癌各阶段肿瘤血管生成，使Lewis肺癌细胞荷瘤小鼠的中位生存期延长，肿瘤血管的生成及肿瘤的转移降低，且抑制作用随蜂毒剂量的增加而增强。

2、诱导瘤细胞凋亡

肿瘤发生和发展是细胞异常增殖和异常分化及细胞凋亡受阻等多种因素共同作用的结果。细胞凋亡是多种基因激活、表达以及调控的综合作用的结果，研究表明许多化疗药物通过诱导瘤细胞凋亡达到治疗肿瘤的目的，是否能诱导细胞凋亡已经成为抗癌药物选择的标准之一。

蜂毒和蜂毒素能够通过多种复杂的机制诱导细胞的凋亡，王强等将不同浓度的蜂毒素分别作用于膀胱T24细胞，观察不同时间点的细胞凋亡情况，发现随蜂毒素浓度的增加及作用时间的延长，T24细胞生长受到显著抑制，100mg/mL蜂毒素作用48h时，细胞凋亡率最高。

黄舒然研究发现蜂毒素作用于人胃癌细胞株BGC-823，在6h后即出现明显的早期凋亡，并呈一定的浓度依赖性。余国堂用不同浓度蜂毒素分别处理PLVT1150细胞株及PLVT8细胞株，30min后，PLVT1150细胞凋亡率分别为36.72%和52.98%，PLVT8细胞凋亡率分别为15.32%和28.86%，表明蜂毒素拥有促进瘤细胞凋亡的作用，并阻滞细胞周期于S期。汪晨用不同浓度的蜂毒素在不同时间点作用于人肝癌细胞(HepG2)，发现蜂毒素能够诱导HepG2细胞凋亡，呈明显的时间和浓度依赖性。

3、直接杀伤瘤细胞

蜂毒素对多种实验性肿瘤有直接杀伤作用，黄舒然发现不同浓度的蜂毒素溶液对人胃癌细胞株BGC-823均有不同程度的抑制作用，浓度在32g/mL时24h和48h的抑制率分别为54%和87%；

吴宝明发现随着剂量增大和作用时间延长，蜂毒素对人胃癌细胞SGC-7901的抑制作用逐渐增强，细胞生长曲线降低，其作用机制与促进SGC-7901细胞外Ca2+内流，改变细胞内外的Ca2+稳态，诱导细胞内Ca2+超载有关;

万兰兰发现蜂毒素能诱导人甲状腺癌细胞(TT细胞)的凋亡，且呈现一定的浓度依赖性，其作用机制为蜂毒素能上调TT细胞内的Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白的表达，增强半胧氨酸蛋白酶-3和半胧氨酸蛋白酶-9在蛋白质转录和翻译水平的表达;研究发现蜂毒素能使黑色素瘤细胞A2058损伤明显，作用机制与蜂毒素使瘤细胞Ca2+外流减少，Ca2+内流增加，导致瘤细胞内Ca2+超载有关。

4、增加瘤细胞放疗敏感性

放疗是恶性肿瘤局部治疗的重要方法，约70%的癌症病人曾经需要放射治疗，约40%的癌症可以用放疗治愈。肿瘤放疗的效果与敏感性有关，一般情况，敏感性高则疗效好，敏感性低则疗效差。用梯度浓度的蜂毒素在不同时间点处理人鼻咽癌细胞(CNE-2)，再进行X线放射治疗，发现蜂毒素能抑制CNE-2细胞生长，且具有时间和剂量依赖性，主要机制是蜂毒素抑制CNE-2内HIF-1及其VEGF的表达，增加乏氧和常氧状态下CNE-2细胞对放疗的敏感性。研究发现蜂毒肽可以增强食管癌的放射敏感性，导致其在体外和体内的凋亡作用增强，其作用机制可能与调节Bcl-2蛋白表达有关。

5、增强免疫力

蜂毒素参与了抗肿瘤T细胞的免疫应答，万兰兰研究证明了蜂毒肽联合一干扰素(IFN-)抗肿瘤的机制是激活自然杀伤细胞(NK细胞)，并由MI-CA-NKG2D介导。王秋波研究发现蜂毒素能使机体的IL-2含量升高，IL-4含量降低，导致Thl细胞功能的增强，对机体细胞免疫功能起正向调节的作用。朱营营等研究发现蜂毒对5180肉瘤鼠皮下注射连续给药5天后能增加T淋巴细胞功能，增强网状内皮系统单核巨噬细胞的吞噬功能。

总之，蜂毒及其主要成分蜂毒素发挥抗肿瘤作用是通过多个靶点多种途径进行的，必将为抗肿瘤新药的研制与开发提供依据，但是蜂毒素本身还存在诸多的科学问题，比如溶血性、非特异性作用、易被机体代谢降解、资源有限和成本过高等问题，严重阻碍了其在抗肿瘤方面的临床应用。

如何在体内安全有效地转运蜂毒素到肿瘤组织而不产生明显的毒副作用，仍是极具挑战的难题，随着对蜂毒及蜂毒素的深人研究，蜂毒素自身存在的问题终将会得到良好的解决，蜂毒素有望能广泛地应用于临床，为肿瘤患者带来福音。

来源：《蜜蜂杂志》2019年 第11期 杜晓红 陈艳娥 吴国泰 ；蜂毒素抗肿瘤作用研究进展