癌症是人类健康的头号杀手,全球每年大约有1100万人罹患癌症，其中约760万人死于癌症。尽管手术、放疗、化疗等新的治疗手段不断涌现，但是，癌症患病及死亡人数仍在逐年增加。因此，继续探索全新的抗癌药物和治疗方式迫在眉睫。研究表明，一些天然产物如蜂蜜具有潜在的抗癌作用。蜂蜜中的酚类物质对不同类型的白血病细胞株都具有抗性。蜂蜜能增强化疗药物如氟尿嘧啶和环磷酰胺等的抗肿瘤活性。蜂蜜的抗癌活性已被证明对多种癌症细胞系和组织，如乳腺癌、结肠癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、口腔癌等都具有一定作用，这在动物模型和临床试验中也得到了证实。本文主要对近年来国外学者在蜂蜜的抗癌作用机理方面的研究进展作一些介绍，旨在为蜂蜜在医药领域的开发利用提供参考。
1 蜂蜜的抗凋亡活性
癌细胞的两个显著特征是不受控制的细胞增殖和不完全凋亡周期，因而通常用于癌症治疗的药物是凋亡诱导物。细胞程序性死亡或凋亡分为感应、效应和退化三个阶段。感应阶段通过死亡诱导信号刺激促凋亡信号转导级联放大；效应阶段致力下通过一个关键调节器──线粒体使细胞死亡；最后，退化阶段包括核变化和细胞质变化。核变化包括染色质浓缩、核凝结，细胞收缩、DNA碎片化、细胞膜活化，细胞最终会变成支离破碎的凋亡片段被周围巨噬细胞或其他细胞吞噬。细胞凋亡通常遵循两个通路：Caspase8通路或称细胞凋亡膜受体通路、Caspase9通路或称线粒体通路。
蜂蜜通过线粒体膜的去极化能诱导各种类型的癌细胞发生凋亡。蜂蜜因其高色氨酸和酚含量能够提升人类结肠癌细胞系的Caspase3激活水平，并促进聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的解离。研究显示，蜂蜜能通过上调促凋亡蛋白和调节抗凋亡蛋白的表达，诱导结肠癌细胞凋亡。蜂蜜增强了Caspase3、肿瘤抑制蛋白p53和促凋亡蛋白Bax的表达，同时下调了抗凋亡蛋白的表达。蜂蜜产生活性氧(ROS)导致p53的激活，从而调节促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白如Bax和Bc12的表达。麦卢卡蜂蜜能诱导Caspase9激活执行蛋白质Caspase3，从而发挥其对癌细胞的凋亡作用。麦卢卡蜂蜜诱导的细胞凋亡包括DNA碎片化、DNA修复酶PARP激活、Bc1-2失去表达。由于目前化疗药物基本上是采用细胞凋亡诱导物，因此蜂蜜的凋亡特性使其有可能成为天然的抗癌佐剂。
2 蜂蜜的抗增殖活性
上皮细胞的分裂贯穿于整个生命过程。细胞周期包含Go、G1、S、G2和M几个阶段，所有细胞周期的活动是由几种不同的蛋白调控和管理的。细胞周期的控制包括细胞周期蛋白和细胞周期素依赖性激酶。G1/S期的过渡是一个至关重要的监管点，因为这决定了细胞的命运是要静止、增殖、分化还是凋亡。细胞周期生长因子如周期蛋白D1，和周期素依赖性激酶（CDK）的过度表达和调节异常与肿瘤发生有着密切的联系。癌症的特点便是这种调节的缺省在休止期(Go)是没有的，但在细胞周期的所有增殖阶段（G1、S、G2和M)却都有表达。
蜂蜜可以影响细胞周期阻滞。蜂蜜与芦荟汁的混合溶液表现出显著降低大鼠肿瘤细胞Ki67-LI表达的能力，说明蜂蜜疗法可能通过阻滞细胞周期来减少肿瘤细胞增殖。据报道，蜂蜜及其几种组分（如类黄酮和酚酸）能阻断结肠癌、神经胶质瘤和恶性黑素瘤细胞周期的Go/G1期。这种对肿瘤细胞增殖的抑制作用还伴随着通过酪氨酸环氧酶、鸟氨酸脱羧酶、激酶下调的许多细胞通路。MTT法和台盼蓝排斥试验证实，蜂蜜的抗增殖活性呈剂量和时间依赖性。蜂蜜及其组分能调节细胞生长抑制是因为它们对细胞周期的干扰，而细胞周期也是由参与肿瘤抑制的p53调节的，研究表明蜂蜜能参与p53的调节活动。
3 蜂蜜对肿瘤坏死因子（TNF）的影响
肿瘤坏死因子（TNF)已被证明能调节肿瘤起始、延伸和扩散。TNF的促炎效果与许多疾病相关是由于它能够激活NF-kB。TNF激活NF-kB，导致炎症基因如脂氧合酶（LOX-2）、环氧合酶（Cox-2）、细胞粘附分子、趋化因子，诱导型一氧化氮合酶（iNOX) 和炎性细胞因子的表达。TNF被认为是许多肿瘤细胞的生长因子，而TNF-a被证明是作为关键细胞因子参与宿主的防御机制。已经被证明扮演双重角色，包括有益的抑制和有害的促进传染性疾病作用。
蜂蜜中的蜂王浆蛋白有抗肿瘤属性，这些蛋白质能刺激巨噬细胞释放细胞因子如TNF-α、白细胞介素-1 (IL-1)和白细胞介素-6 (IL-6)。麦努卡等蜂蜜(浓度在1% w/v时）能刺激单核细胞释放TNF-α、IL-1β和IL-6，这种TNF-α的释放能在调节重要细胞进程如凋亡、细胞增殖和炎症反应中扮演关键的角色。
4 蜂蜜的抗炎和免疫调节活性
慢性炎症往往与癌症的形成相关，过多或长期炎症会通过损伤组织妨碍康复。研究表明，蜂蜜具有抗炎效果，蜂蜜应用于细胞培养、动物模型和临床试验中均能减轻炎症反应。炎症进程是由各种类型的化学物质和生物制剂包括促炎的酶和细胞因子所诱导的。Cox-2在炎症进程中能催化花生四烯酸代谢成前列腺素的反应，而致癌作用和炎症反应中会出现花生四烯酸代谢异常，Cox-2在癌变前后会有过度表达。蜂蜜的抗炎活性主要在于其酚类化合物，通过这些酚类化合物和黄酮类化合物来抑制Cox-2和iNOX的促炎活性。蜂蜜及其组分已被证实参与如鸟氨酸脱羧酶、酪氨酸激酶、iNOX和Cox-2等蛋白质的调节。
麦努卡等蜂蜜被发现能促进IL-1B、IL-6和TNF-a的生成。蜂蜜的这种免疫调节功效和免疫保护活性通常与抗癌效果是密不可分的。蜂蜜在组织培养中经过初级免疫和次级免疫刺激抗体、B和T淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞的产生量，从而起到抗肿瘤效果。
糖摄入时缓慢吸收的过程会生成短链脂肪酸（SCFA）发酵产物，蜂蜜的摄人也可能会导致SCFA形成。研究证实，直接或间接地参与免疫调节。因此，蜂蜜可能通过这些可发酵糖刺激免疫系统。存在于蜂蜜中的一种黑曲霉寡糖已经被发现具有免疫增强活性，蜂蜜中的非糖物质也可能与免疫调节相关。
5 蜂蜜的抗氧化活性
氧化应激（包括自由基）对致癌进程的作用是确定的。活性氧族（R0S)和活性氮族（RNS)，如羟自由基(-0H）、过氧化物（02-)、过氧化氢（H202）、一氧化氮（N0-）、过氧亚硝基（0N00-)等等是能损伤细胞中脂类、蛋白质和DNA的氧化应激物质。细胞具有抵御氧化损伤的防御系统，这个防御系统由抗氧化剂或氧化保护剂如过氧化氯酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶、维生素C、维生素E、多酚等组成。抗氧化剂作为自由基清除者可抑制体内癌症进程。确切的抗氧化机制目前尚不清楚，推测可能的机制是通过供给氢，隔离自由基，螯合金属离子，黄酮类结合羟自由基和超氧自由基等。蜂蜜的抗氧化能力有助于预防一些急性和慢性疾病，如糖尿病、炎症性疾病、心血管疾病和癌症等。蜂蜜中的黄酮和酚酸是其抗氧化作用的主要活性成分。
蜂蜜的抗肿瘤作用可能归功于其抗氧化活性。科学家在应用蜂蜜后的肝癌细胞中观察到一个增强凋亡的抗氧化状态。每天摄入1.2 g/Kg体重的蜂蜜可以提高抗氧化剂如β-胡萝卜素、维生素C、谷胱甘肽还原酶、尿酸等的数量和活性。
6 蜂蜜的抗诱变活性
诱变力是诱导基因突变的能力，它与致癌性紧密相关。蜂蜜被证明有很强的抗诱变效果，因而具有抗癌的特性。研究显示，蜂蜜对辐射处理的大肠杆菌细胞显示出S0S反应（S0S是一个诱变修复途径）。研究发现，在蜂蜜存在的条件下，敲除一些参与S0S突变的重要基因如umuC、recA和umuD，其诱变作用被显著地抑制，从而证明了蜂蜜强大的抗诱变效果，且不同植物源的蜂蜜都显示出抑制Trp-p-1诱变的特性。
7 蜂蜜的雌激素调节活性
雌激素可能与多种癌症相关。蜂蜜能通过自身的拮抗作用调节雌激素，它可能对抑制雌激素依赖的癌症如乳腺癌和子宫内膜癌等有效。雌激素受体与雌激素结合形成复合物，然后转移进入细胞核。这些复合物然后绑定到称为雌激素反应元件(EREs)的特定DNA碱基序列中，导致靶组织雌激素效应的转录和翻译。这种由雌激素诱导的信号级联放大调节可发生在任何阶段。据报道，不同植物来源的蜂蜜通过调控雌激素受体活性调节雌激素效应，蜂蜜中的酚酸是该效应的功效成分。研究表明，地中海蜂蜜提取物高浓度时（20-100µg/mL）呈现雌激素竞争效果，而低浓度时（0•2-0•5µg/mL）则呈现雌激素拮抗效果。
8 结语
随着研究的不断深入，蜂蜜可能成为潜在抗癌制剂的依据与日俱增。虽然完整的机制目前尚未完全清楚，但研究表明，蜂蜜通过干扰多个细胞信号通路，如诱导细胞凋亡、抗增殖、调节人体免疫系统、抗炎和抗诱变等，从而起到抗癌作用。不过仍有许多悬而未决的问题，例如，为什么糖易致癌，而蜂蜜这基本上是糖的天然产物却具有抗癌的特性？不同蜜源的蜂蜜可能具有不同的效果，要更深入地探明蜂蜜对癌症的抑制作用还需要更多的后续研究。而且，细胞实验、动物实验的成功并不一定适用于人类，蜂蜜治疗或辅助治疗癌症的功效亟需更多临床试验的验证。
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